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作者：刘雪君 佘晖
慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)病程的重要组成部分而减少急性发作次数及发作的严重程度是治疗COPD的关键环节。本文仅从药物的角度就AECOPD预防作一简要介绍。
一、AECOPD的发病机制
AECOPD可由多种原因所致，最常见的有气管、支气管感染，主要为病毒、细菌感染。在稳定期就存在呼吸道的细菌或病毒定植，导致AECOPD的原因可能是病原体载量的增加或出现新类型的病原体。同时，研究表明，在AECOPD的发病的过程中，可出现叠加与慢性炎性反应之上的急性炎性反应[]。再者，氧化应激的增加也出现在急性发作的过程中。因而，预防AECOPD可以从抗炎、抗感染及抗氧化应激三个大方向进行。
二、AECOPD的预防
1．单独使用支气管扩张：
支气管舒张剂包括β2受体激动剂、抗胆碱药等，可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限，是控制COPD症状的主要治疗，短期按需应用可缓解症状，长期规则应用可预防和减轻症状，改善部分患者的1秒用力呼气容积(FEV1)，且有预防AECOPD的作用。
TORCH研究其中一项结果表明，沙美特罗(长效β2受体激动剂)相较于安慰剂能减少急性发作的频率及因急性发作的住院率[]。UPLIFT研究发现噻托溴铵组的急性发作频率降低，首次急性发作的时间较对照组延长[]。POET-COPD研究发现噻托溴铵相较于沙美特罗能延长出现首次急性发作的时间，中度COPD患者能够降低因急性发作的住院率，初始接受治疗的患者，可以减少其急性发作率[]。但该研究并不是单独对照噻托溴铵及沙美特罗，例如大多数患者在研究期间也使用了吸入性糖皮质激素(ICS)，故LAMA与LABA对预防AECOPD的作用仍需进一步研究明确。
2．联合ICS及LABA:
研究表明，ICS联合LABA能更有效地降低急性发作的风险。氟替卡松/沙美特罗相较于安慰剂、单用沙美特罗、单用氟替卡松能更好地减少急性发作频率[]。ICS/LABA比单用LABA能够减少急性发作的频率[]，更新的系统评价得出了相同的结论[]。但由于各研究统计学的异质性，该证据的强度被降低，联用ICS/LABA相较于单用LABA降低急性发作风险的优势有待进一步研究证实。
该系统评价同时也提出联合ICS治疗有增加肺部感染可能性的风险。TORCH研究的其中一个研究也得出了相同的结论[]。INSPIRE研究比较了使用氟替卡松联合沙美特罗治疗和噻托溴铵治疗的疗效。研究发现，ICS联合LABA组较噻托溴铵组肺炎发生率高[]。目前多数研究表明ICS带来肺炎的风险，但需要注意的是肺炎和COPD急性加重的不少临床症状是类似的，易发生对肺炎的误诊。另外使用ICS导致肺炎风险增加的机制仍不清楚，可能和巨噬细胞吞噬功能受损、大气道细菌黏附功能下降和肺部菌群改变相关。降低COPD患者肺炎风险的具体措施包括：停用ICS、减少ICS剂量、改变ICS剂型。但是目前相关的临床证据还比较少，而且这些措施往往会导致不良事件的发生[]。因而笔者认为，联合ICS所导致的肺部感染的风险需要和联合治疗所带来的减少急性发作的收益相权衡，个体化评估风险，个体化ICS用量是可能的途径之一，待进一步研究。
3．LAMA联合LABA或ICS/LABA：
加拿大的一项研究发现噻托溴铵联合沙美特罗相较于安慰剂组并没有减少住院率，但是噻托溴铵联合氟替卡松/沙美特罗治疗则降低了因AECOPD的住院率及全因住院率[]。但相关研究报道不多，有待更多的研究结果进一步证实。
4．磷酸二酯酶抑制剂：
磷酸二酯酶在炎症的发生发展中起到重要作用，因而磷酸二酯酶抑制剂有可能作为抗炎治疗的靶点。罗氟司特是其代表药物，已有研究表明，罗氟司特能够减少AECOPD，特别是对于慢性咳嗽咳痰、既往有急性发作病史的重度COPD患者[]。该药的优点是能够针对特殊类型的COPD患者进行个体化治疗，但其结果尚存在争议，待进一步的研究充分探索其有效性及安全性。
5．抗生素治疗：
大环内酯类是被研究最多的用于预防AECOPD的抗生素，首先在不考虑耐药的情况下，它能够有效对抗流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌等AECOPD常见致病菌的感染。其次大环内酯类抗生素可以通过下调中性粒细胞分泌的细胞因子、抑制氧化应激等抗炎途径产生膜保护作用[]。研究表明，该类抗生素可以降低急性发作的风险，但其中是抗感染或抗炎起主要作用不得而知，有待进一步研究[]。另外，喹诺酮类药物也被进行了相关研究。PULSE研究表明，莫西沙星较安慰剂组能显著降低AECOPD风险，在治疗前具有黏脓性痰的患者获益最大[]。
6．疫苗：
研究证明流感病毒疫苗能够经济有效的预防流感相关AECOPD[]，应根据每年预测的流感病毒种类制备，可每年接种1次(秋季)或2次(秋、冬季)[]。肺炎球菌疫苗虽已用于COPD患者，但尚缺乏有力的临床观察资料。新型的肺炎链球菌疫苗拟通过与蛋白结合的方式放大免疫原性，但其对急性发作的预防作用仍未获得肯定[]。流感嗜血杆菌疫苗同时也走入了人们的视线，但是研究表明其未能有效降低AECOPD的发作次数，但是可以减轻AECOPD的发作程度[]，有待进一步研究表明其作用。
7．其他药物：
他汀类药物：(1)该药物因具有抗炎作用而引发了能否应用于预防AECOPD的思考。既往回顾性研究提出，他汀类药物可以降低AECOPD风险、AECOPD严重程度及COPD住院率，但较新的前瞻性研究STATCOPE表明[,]，每天40 mg的辛福他汀并不能改善具有急性发作高风险的COPD患者的急性发作的频率及延长首次急性发作的时间。(2)抗氧化剂：：慢阻肺患者的气道炎症导致氧化负荷加重，促使其病理生理变化。我国的慢性阻塞性肺疾病诊治指南认为应用抗氧化剂(N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦等)可降低疾病反复加重的频率，近期我国学者发起的PANTHEON研究认为中至重度患者长期使用N-乙酰半胱氨酸600 mg，2次/d可以预防COPD的急性发作[]。但国外的一些学者认为应该结合COPD表型来判定其预防AECOPD的疗效[]。另外超氧化物歧化酶类似物等新型的抗氧化剂也引起了研究者的关注。
参考文献(略)
