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王阿曼1，刘莹2，刘基巍1（1.大连医科大学附属第一医院 肿瘤科，辽宁 大连 116011；2.大连医科大学附属第一医院 心内科，辽宁 大连 116011）
近年来，以免疫检查点抑制剂（immunecheckpoint inhibitors，ICI）为代表的肿瘤免疫治疗的出现改善了多种肿瘤的临床预后，使肿瘤的治疗模式发生了重大变革，成为最有前景的抗肿瘤治疗药物。然而，随着ICI的广泛应用，其带来的免疫相关性毒性（immune-relatedadverse events，irAE）也不容小觑，部分为严重致死性毒性。因此，irAE的早期识别和全程管理对降低患者的治疗相关风险至关重要，但目前仍缺乏足够的高级别证据。基于此，美国肿瘤免疫治疗学会（The Societyfor Immunotherapy of Cancer，SITC）成立了多学科irAE毒性管理工作组，并根据现有证据制订和发布了《SITC免疫检查点抑制剂相关毒性管理专家共识》（以下简称《共识》）用于指导临床实践[1]，该共识涵盖了irAE的发病特点、治疗前评估、分级、诊断和治疗建议等内容，以下本文将对心脏毒性相关内容进行重点解读。
免疫相关性毒性的发生率
irAE是免疫系统发生的非特异性免疫反应，与免疫检查点受抑制激活机体免疫应答有关。研究表明，单药ICI治疗者90%可出现不同程度的irAE[2]，不同ICI所致irAE的发生率有所不同。一项荟萃分析显示，单药ipilimumab治疗所致irAE的发生率不足75%[3]。Ⅲ期研究中PD-1/PD-L1抑制剂irAE发生率不足30%。其中，ipilimumab治疗后约43%患者出现3级以上严重irAE，而PD-1/PD-L1抑制剂则不足20%[4-5]。初步研究显示irAE呈剂量依赖性，剂量越高毒性越大，用于辅助治疗和姑息治疗所致的程度有所不同[6-8]。由于临床试验中入组的患者多经过严格筛选，因此临床上irAE的发生率可能更高。
免疫相关性毒性的发生部位
irAE几乎可出现在所有的组织器官中，最常见的靶器官包括内分泌腺体、皮肤、消化道、骨骼肌组织，而心脏、肝脏、肾脏、眼和神经系统等部位相对罕见。少许严重的irAE如重症肠炎、肺炎、脑炎、毒性表皮溶解症、心肌炎、自身免疫性的1型糖尿病具有致死性，死亡率约2%[9-10]。
免疫检查点抑制剂治疗前评估方法
irAE是一种延迟性反应，持续时间较长，部分停药数月甚至数年后才表现出来[11-12]。因此《共识》推荐免疫治疗前需加强对irAE患者的宣教，有必要在ICI治疗前完善相关检查以评估irAE发生风险、是否适合免疫治疗。
《共识》建议ICI治疗前应常规筛查以下6个方面内容。①病史：详细询问既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病及器官特异性疾病病史，进行肠道功能的基线评估（如肠蠕动能力、便秘情况）。②外周血实验室检查：血常规、生化、甲状腺功能（促甲状腺激素、四碘甲状腺素）、糖化血红蛋白、肌酸激酶、感染性疾病筛查（HBsAg、HBsAb、HBcAb、hcaB、CMV抗体、T-spot检测、HIV抗体、HIV抗原）、血脂分析。③皮肤科查体：皮肤、黏膜检查，记录病变的类型和程度。④心脏检查：基础状态下和活动性心脏检查过程中的血氧饱和度，心电图、基线水平及连续6周肌钙蛋白I或T值。⑤对有器质性疾病或特定风险人群补充内分泌检查：早8点皮质醇水平、早8点促肾上腺皮质激素水平、脑钠肽或氮末端B型脑钠肽前体。⑥肺部检查：肺功能检查、六分钟步行试验。
免疫相关性毒性的分级
美国国立卫生研究院癌症研究所制定的《常见毒副作用术语评定标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）》对毒副作用的定义和严重程度进行了界定，有助于临床试验毒副作用报告的流程标准化。然而，《CTCAE》或《药事管理的标准医学术语集》界定irAE 仍存在较大的局限性，可能会低估或高估irAE的发生率与严重程度，尤其是某些irAE起病较为缓慢[13-14]。
心血管毒性的诊治建议
随着我国肿瘤心脏病学科的建立和发展，肿瘤治疗相关心血管毒性的早期预防、识别和管理将愈发得到肿瘤科和心脏科医生的重视。免疫治疗作为新兴的肿瘤治疗药物，其心脏毒性较为罕见，但致死性高，以下将重点解读《共识》的心血管毒性部分。
5.1心血管毒性的发病特点ICI引起的心肌炎、心包炎等心血管毒性属于罕见irAE，临床试验中发生率不足1%，据报道ipilimumab的心包炎发生率小于1%，心肌炎发生率为0.2%，nivolumab心肌炎发生率小于1%，pembrolizumab导致的心力衰竭发病率为0.4%，atezolizumab有报道心肌梗死发生，avelumab有报道心肌炎发生，durvalumab心肌炎发生率小于1%[15]。早前临床试验中对心血管不良事件的系统性监测十分欠缺，因此心血管irAE的发生率可能被低估。临床上其发病率报道较少[16]。美国麻省总医院报告的研究显示，ICI的心肌炎发生率为1.14%，从开始ICI治疗至心肌炎出现的中位时间为34d。发生心肌炎患者的年龄为（65±13）岁，29%为女性，54%未发生其他免疫相关不良反应。与对照者相比，接受联合ICI治疗患者的心肌炎发生率更高（34% vs 2%），糖尿病患者的心肌炎发生率更高（34% vs 13%）。任何ICI都可以导致心血管irAE发生。与单药ICI比较，联合CTLA-4/PD-1抗体治疗者心脏irAE的发生率更高。
免疫相关心血管毒性的临床症状多样，可表现为轻度非特异性症状如乏力和虚弱。也可出现典型的心脏疾病相关症状，如呼吸困难、胸痛、肺水肿、双下肢水肿、心律不齐、急性心衰等，首次使用ICI后数月内症状最为常见。其他不典型症状还包括肌痛、晕厥等。发生于其他系统的irAE也可能会并发心血管毒性，其临床表现与肌炎、心肌炎或心包炎类似，临床上鉴别诊断非常困难。横纹肌溶解/肌炎、血管炎和心血管毒性的发生之间可能存在一定关系。
目前免疫相关心脏毒性的定义尚无统一标准[17]。CTCAE标准中对心脏irAE尤其是心肌炎的界定比较模糊。目前还没有建立与免疫治疗相关的心血管评估、诊断或监测标准来指导临床实践。对于临床上正在接受抗肿瘤治疗的肿瘤患者，心肌炎的早期诊断非常困难[18]。《共识》建议临床医生对免疫治疗期间出现心脏症状的患者需高度警惕心肌炎的发生。
5.2心血管毒性的评估和监测在ICI治疗前，应进行心血管相关实验室检查，如肌钙蛋白I或T、脑钠肽或氮末端B型脑钠肽前体、肌酸激酶，空腹血脂和心电图检查对判断心肌炎以外的其他严重心血管事件也具有重要价值[19]。心脏肌钙蛋白属于心肌结构蛋白，正常情况下多存在于心肌膜的肌原纤维上，极少数以游离形式存在于胞质中，外周血中较难检测到肌钙蛋白，但当心肌功能损伤，心肌细胞发生缺血或缺氧损伤时肌钙蛋白能够通过细胞膜进入到血管中而被检测到。目前肌钙蛋白在评估溶栓结果、心绞痛及诊断急性心肌梗死方面具有重要价值，成为心肌损伤相关疾病的首选标志物。由于心肌炎及急性冠脉综合征均可能导致肌钙蛋白升高，检测空腹血脂水平有助于初步鉴别动脉粥样硬化相关的肌钙蛋白升高和潜在的免疫性心肌炎。国外最新研究初步显示，血浆肌钙蛋白对于早期检测nivolumab所致心脏毒性具有一定价值[20]，但仍需要进一步的大样本临床研究证实。对于心血管毒性高风险人群，如基础心血管病史、伴有呼吸困难症状或基线心脏彩超检查发现异常的患者推荐定期行心脏彩超检查。基线检查结果异常或伴有心脏症状的患者，推荐行心电图和心肌标记物监测，但具体监测频率目前仍无统一推荐。ICI治疗期间出现心脏不适的患者需接受胸部影像学检查和心电图检查，以排除肺栓塞、肺炎或肺水肿等其他疾病可能。
5.3心血管毒性的分级和管理策略①1级：轻度一过性反应，可不必中断输液，无需干预。如果在治疗期间有明显变化，推荐基线心电图检查和心脏标志物检测，轻度异常者需在治疗期间严密观测。②2级：需中断免疫治疗或接受治疗，对症处理（如静脉途径给予抗组胺药、非甾体抗炎药、麻醉药），24h内预防性用药。该部分患者需控制心脏疾病，并主动干预心脏疾病危险因素（包括高血压、高血脂、不间断吸烟、糖尿病等）。③3级：延迟性，如不必快速对症状进行处理和（或）暂时停止输液；初始处理后症状再发；住院治疗处理后遗症。脑钠肽＞500pg/ml，肌钙蛋白＞99%标准值，发现新的异常心电图改变（QT间期延长、新的传导阻滞、ST-T波改变）时，建议暂停免疫治疗；如果达到一段时间的稳定并且没有发现确切的心脏毒性，可以在严密监测下再次使用ICI；如果证实存在心脏损伤或失代偿，应暂停使用ICI直至处理至心脏疾病病情稳定；如果怀疑心肌炎，考虑使用糖皮质激素。④4级：危及生命，需要紧急处理。必须永久停用ICI。如果诊断心肌炎，考虑使用高剂量糖皮质激素（1mg/kg甲泼尼，静脉给药，至少数天）直至降至≤1级以后，至少在4～5周内逐渐减量。在严重难治的病例中，加用免疫抑制药物。给予支持治疗，包括针对心衰的治疗。针对已经诊断的心脏异常，均应给予相应治疗。
对于存在心脏基础疾病的患者，不能因为潜在的心脏irAE风险就拒绝进行ICI治疗，但是应高度警惕。心脏irAE具有非特异性，而且有潜在恶化的风险，致死率高。因此临床医生必须高度警惕心脏irAE的发生，尽早转专科治疗非常重要。
5.4转诊时机心脏毒性的早期诊断和治疗需要多学科团队共同协作。对于具有多重心血管风险因素或免疫治疗前存在心血管基础疾病的患者，推荐进行心血管风险评估，包括心脏病专科咨询。ICI治疗期间出现心脏检查结果异常者推荐紧急转科治疗。由于心肌炎发病快，致死率高，疑似或确诊的心肌炎患者都应住院治疗，并监测心功能。确诊为心肌炎的患者要立刻中止免疫治疗，尽早接受大剂量糖皮质激素治疗。对高度怀疑心肌炎的患者，何时开始糖皮质激素治疗须参考化验指标（如肌钙蛋白），治疗决策应个体化。积极、持续的心血管专科建议有助于评估继续ICI治疗的风险和获益、开始糖皮质激素治疗及转诊至心脏专科治疗的时机。
糖皮质激素使用建议
免疫相关不良反应1级：无症状时无需使用激素，可继续应用免疫治疗。2级：如果出现症状，患者可以口服强的松0.5～1mg/（kg·d）；如果需要静脉给药，甲基强的松龙起始量0.5～1mg/（kg·d）；如果症状在2～3d没有改善，增加激素剂量至2mg/（kg·d）；一旦症状改善≤1级则开始进行4～6周的激素维持治疗；使用激素时，一旦缓解至≤1级并停止激素治疗时，可继续免疫治疗。3级：需暂停免疫治疗，如果4～6周后症状仍没有改善，则停止免疫治疗；考虑静脉使用激素，泼尼松起始量1～2mg/（kg·d）（或等剂量的甲基强的松龙）；若2～3d内症状没有改善，增加或更改免疫抑制剂，一旦症状改善≤1级则开始4～6周激素维持治疗，必要时给予支持治疗。4级：必须终止免疫治疗，持续静脉激素治疗，泼尼松起始量1～2mg/（kg·d）（或等剂量的甲基强的松龙），如果2～3d内症状没有改善则增加或更换免疫抑制剂（如英利昔单抗），必要时给予支持治疗护理。糖皮质激素治疗期间可使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。如果免疫抑制治疗超过3周，则需预防卡氏肺囊虫肺炎（强的松＞30mg/d）。
小结
随着ICI的应用越来越广泛以及联合治疗模式（如联合化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗联合治疗等）的出现，ICI治疗带来的毒性也不容小觑。最近临床试验以及个案报道中免疫相关性心脏毒性的报道越来越多，包括重症暴发性心肌炎等，严重者可致命，应引起临床医生的高度重视。因此，对irAE尤其是心脏毒性等严重irAE的发生应时刻保持警惕，早期发现和治疗对于降低患者的死亡风险、改善患者的临床预后至关重要。《共识》仍存在一定的局限性，绝大多数推荐是基于已发表的较少的证据和专家的临床经验，但对目前临床实践仍有很好的指导意义。期待未来更多前瞻性的临床证据来回答目前悬而未决的问题，使临床决策实现更加准确化、个体化。参考文献略，本文发表于《中国医刊》第8期
